Die Linie Heidelberg - Karlsruhe ist eine der ältesten Bahnstrecken Badens. 1876 erhielt Mingolsheim eine Personenhaltestelle, 1897 wurde sie durch eine Güterstation ergänzt. Mit dem Bahnhof wurde auch eine Telegraphenstation in Betrieb genommen. Postbeutel bis zu sechs Kilogramm wurden in der Anfangszeit an den Haltestellen aus fahrenden Zügen abgeworfen.
Die Elektrifizierung der Bahn erfolgte 1955. Nach dem Bau einer Unter- und Überführung der Bahnlinie wurde 1980 der schienengleiche Bahnübergang geschlossen. Am 31. Juli 2003 wurden die letzten Fahrkarten am Bahnhofschalter verkauft, seither müssen Tickets an Automaten oder im Internet gelöst werden.